Siden begynnelsen på 90-tallet har behandling med medikamentgruppen bifosfonater blitt fulgt med tanke på behandling av spedbarn, barn og voksne med OI. Mange av disse medikamentene er godkjent av FDA (Food and Drug Administration) I USA for behandling av voksne med Paget`s sykdom, osteoporose og andre tilstander, men ikke for behandling av mennesker med OI.
Bruk av bifosfonater i behandling av OI øker over hele verden, men vedvarende nøye gransking og kunnskapsbasert bruk samt evaluering av disse potente stoffene er helt essensielt for alle med OI.
Bruk av bifosfonater på mennesker med OI i Nord-Amerika omfatter pamidronat (Aredia®) og zoledron (Zometa®) som blir gitt intravenøst, og alendronate (Fosamax®) og risedronate (Actonel®) som blir gitt i tablettform.

Brukbare kliniske undersøkelser har gitt viktig informasjon, men disse har vært ukontrollert (en kontrollert undersøkelse er den mest rigorøse og regulerte form for medisinsk studie) og har omfattet et lite antall pasienter, og kan derfor ikke oppfattes som konklusive. De fleste studier av mennesker med OI viser at bifosfonater fører til økning av bentettheten (dette er dokumentert av DXA) men en er bekymret for at dette også kan føre til en skadelig økning av benets stivhet og derav en mer ”sprø” benbygning etter langvarig behandling. Økningen av bentettheten er større for barn med relativt alvorlige former for OI (type III og IV), enn ved mildere former (type I), men økningen varierer også fra barn til barn. Selv hos mennesker som viser seg å ha en frisk benbygning vil høye konsentrasjoner av bifosfonater over lengre tid øke bentettheten. Dersom benstivheten øker ved behandling med bifosfonater vil det kreves en større kraftpåkjenning å forårsake et brudd, slik at bruddfrekvensen kan komme til å gå ned, men bruddene som oppstår kan bli mer alvorlige og ha lengre tilhelningstid. Dersom skjørheten i bensubstansen øker etter omfattende behandling med bifosfonater, vil det kunne føre til at mindre påkjenninger kan lede til brudd enn det som var tilfelle før behandlingen. Disse bekymringene er fortsatt gjenstand for undersøkelse.
Pasienter i ukontrollerte studier med bifosfonatterapi har rapportert øket utholdenhet og bedret evne til gange, samt andre former for aktivitet og øvelser. Denne økede aktiviteten kan i seg selv føre til bedre bentetthet, men kan også gi større risiko for brudd, for eksempel i forbindelse med fall. Av dette følger at det ikke er enkelt å evaluere hvilken effekt bifosfonater har på bruddfrekvensen.

Behandlingens varighet:

Over hele verden har en undersøkt hvilket tidspunkt behandlingen med bifosfonater bør opphøre, helt eller midlertidig. Det viser seg at den optimale lengden av behandlingen varierer fra person til person, avhengig av alder, type OI, alderen hvor behandlingen startet og den individuelle respons på behandlingen (herunder klinisk, biokjemisk og eventuell endringer i bentettheten). For tiden tror mange forskere og klinikere at maksimal effekt av behandlingen oppnås etter 2-3 år, og ikke senere enn etter 5 år. Noen personer med OI har opprettholdt bentettheten opp til to år etter endt behandling, men en har ikke tilstrekkelig erfaringskunnskap om dette til å gi klare anbefalinger. Studier viser at behandling gjennom hele barndommen sannsynligvis verken er nødvendig eller ønskelig. Det har vært en del diskusjon om å ta pauser (a “drug holiday”) i behandlingen og gjenoppta denne dersom det oppstår synkende bentetthet som igjen medfører økt risiko for benbrudd. Det er åpenbart at alle pasienter må følges opp av lege med kontinuerlige undersøkelser etter at behandlingen er avsluttet. Bifosfonater blir i bensubstansen i mange år, og det er en potensiell fare for at denne opphopningen over tid kan føre til skadelige bivirkninger som abnormal bendannelse, overdreven bentetthet og øket stivhet eller bruddtendens i knoklene. Disse skadelige bi-effektene er observert i forsøk med mus.

Dosering:

Doseringen er vanligvis basert på pasientens alder og vekt. Det finnes ingen universell enighet om en anerkjent dosering for barn. “Montrealprotokollen” bestemmer den mest vanlige brukte doseringen pamidronate (Aredia®) for barn, selv om noen forskere tester ut enten høyere eller lavere doser, eller andre doseintervaller. Den oppsamlede årlige dose av hvilket som helst bifosfonat bør følges nøye med målinger for å forhindre en oppbygging i benet til et nivå som kan gi uønskede bivirkninger.

Bifosfonatenes innvirkning på bensubstansen:

Ulike studier ser på hvordan bifosfonater innvirker på spesifikke ben hos mennesker med OI, slik som rygg og lårben. Bifosfonater og andre medikamenter brukt i behandling av osteoporose viser seg å ha ulik effekt på lange rørknokler og i ryggvirvler. Innvirkningen på benets moddelering og benets evne til å gro (etter skade/inngrep) har også blitt undersøkt. En studie antyder at etter avsluttet terapi vil den remodelleringsaktiviteten som har avtatt under behandlingen starte opp igjen.

Bifosfonaters innvirkning på tilheling:

Spørsmål om hvordan ben gror etter brudd og kirurgiske kutt i OI-ben blir også undersøkt. Aktuell erfaring antyder at OI-ben ofte heles langsomt etter behandling med bifosfonater. Ufullstendig tilheling av brudd og langsom tilheling etter operative inngrep i benet synes å oppstå hos mennesker med OI som ikke har hatt behandling med bifosfonater, men det virker å oppstå oftere hos de som har mottatt bifosfonater. Det finnes noen bevis for at bifosfonater kan forsinke tilhelingen i rørknoklene (lange ben), og noen klinikere kan ta en pause i behandlingen med bifosfonater i forbindelse med tilhelingsfasen. Uansett, mangelen på tilstrekkelig data om forekomsten av disse problemene (uten bifosfonatbehandling) gjør at det er vanskelig å avklare om bifosfonater forsterker problemene. Undersøkelser anbefaler at en ved medisinske inngrep i ben som er behandlet med bifosfonater bør benytte håndsag og ikke elektrisk sag (oscillating), da sistnevnte synes å forårsake lengre tilhelingstid.

Bifosfonaters innvirkning på små barn:

I ferske studier har en brukt pamidronate (en type bifosfonat) for å behandle svært unge pasienter med alvorlige former for OI. Noen få rapporter indikerer at bentetthet i ryggområdet øker og at evnen til selv å bevege seg blir bedre. Smerter og bruddfrekvens går muligens ned. Det er ikke rapportert negative innvirkninger på veksten, men det er vanskelig å vite hva som er den optimale veksten for hvert enkelt barn. Langtidseffekten på rørknoklenes evne til gjenoppbygging og innvirkning på tenner, har foreløpig ikke blitt undersøkt.

Effekt av behandling med bifosfonater på barn med oi Type I:

Det er foreløpig ikke tilstrekkelig håndfaste data tilknyttet behandling med bifosfonater på barn med OI type I. Nøye planlagte kliniske forsøk skulle kunne besvare disse spørsmål. Det er satt i gang testing med pamidronate (Aredia®) på barn med OI type I som har hatt tre eller flere brudd to etterfølgende år og kompresjonsbrudd i ryggen.

Bifosfonaters effekt på voksne med OI:

Voksne med OI synes å ha minimal respons på behandling med bifosfonater i form av tabletter eller i intravenøs form. Bifosfonater kan kanskje bidra til å opprettholde bentettheten i en voksen benbygning eller minske risiko for aldersrelatert osteoporose og muligens redusere bensmertene, men videre studier er nødvendig.

Smerte:

I ikke-kontrollerte studier har det blitt rapportert at bifosfonater reduserer ”bensmerter”. Foreldre som har unge barn med OI, spesielt disse, har beskrevet en bedring i deres barns psykiske velvære. Effekten på bensmerter ved OI synes å være relatert til alder. Barn som vokser synes å registrere mindre smerter ved behandling med bifosfonater. Eldre barn og voksne opplever muligens mindre smertelindring. Trening lindrer sannsynligvis også smerter. Bensmerter er vanskelig å måle og placebo-effekten er ofte rapportert i tidligere studier av medisinsk terapi på andre bensykdommer. (Placebo-effekt oppstår når en pasient føler bedring når han tar noe han tror er virkelig medisin). I nyere studier evalueres dette. Smerte er ikke lett å vurdere og bør ikke brukes som en indikator for å endre dosen eller intervall mellom behandlinger.

Graviditet:

I de få kjente tilfeller hvor en ung kvinne med OI har tatt bifosfonater ved graviditetens begynnelse, har behandlingen blitt stoppet så snart graviditeten var oppdaget. Barna til disse kvinnene synes ikke å ha blitt skadet av noen form for bifosfonater som mor har tatt. Det er en hypotese at faren for skade på fosteret vil være størst ved tidspunktet for en intravenøs infusjon før bifosfonatet er tatt opp i morens benstruktur. Det er lite data på hvordan tidligere langvarig behandling med bifosfonater påvirker graviditeten. Dyreforsøk har vist at høye doser av bifosfonater som allerede finnes i mors bensubstans, kan være skadelig for avkommets ben.

Det gjenstår mange spørsmål om effekten av behandling med bifosfonater på barn og voksne med OI.
Noen av disse spørsmålene er følgende:

• Hva er den passende årlige dose for hver rype bifosfonat?
• Hva er den sikreste og mest effective lengden av behandlingen?
• Responderer IO-ere med forskjellig type OI ulikt på bifosfonater, eller er slike ulikheter knyttet til den spesifikke mutasjonen i collagenet?
• Finnes det bifosfonater som er sikrere eller mer effektive enn andre?
• Vil veiledet trening eller fysisk rehabilitering øke effekten ved behandlingen og forlenge denne etter at behandlingen har blitt avsluttet?
• Siden legemiddelet vil bli opplagret i bensubstansen for lang tid, vil dette kunne akkumulere til en giftig dose over tid?
• Fører langvarig behandling med bifosfonater til at evnen til heling etter brudd eller medisinske inngrep går ned, og dersom så er tilfelle, for hvor lenge vedvarer dette?
• Fører behandlingen til mindre bensmerte ved alle typer av OI og/eller hos alle aldersgrupper?
• Fører tidligere eller pågående behandling med bifosfonater til skader på fosteret?

Forslag:

Når et medikament blir brukt ”off labell” (uten å være godkjent for den aktuelle lidelse), slik tilfellet er i USA ved behandling av barn eller voksne med OI, er det best for personen å være i et medisinsk forsøk eller å være under behandling av en spesialist i metabolske bensykdommer og som har kunnskaper om bifosfonater. Programmer som behandler mange barn med OI samtidig, ser ut til å gi større fordeler og mer trygghet enn hva som er tilfelle der barn behandles separat. Personer som ikke kan få oppfølging fra et forskningssenter bør bli behandlet i samsvar med en medisinsk protokoll og få den medisinske informasjonen sendt til en forskningsveileder, selv om dette ikke er like bra som direkte oppfølging av en spesialist som kan følge alle aspektene ved OI.

Veiledning av spesialist er nødvendig for å forsikre at alle tegn på forandringer i benet blir registrert. Dette inkluderer så vel laboratorieprøver og kliniske data, som røntgendata.

• Data om funksjon - individets mulighet til å bevege seg, ta vare på seg selv og delta i andre aktiviteter, må også samles.
• Spesialistoppfølging etter behandlingen med bifosfonater har stoppet er nødvendig for å avgjøre om uventede komplikasjoner oppstår, og for å avgjøre hvor lenge bentettheten øker.
• Tilheling etter benbrudd og operative inngrep bør registreres hos mennesker som behandles med bifosfonater. Dersom callusdannelse (grofase som kan ses på røntgen) blir forsinket, kan det overveies å begrense fysikalsk behandling eller anvises en lengre tid uten vektbelastning.
• Mennesker med OI som tar bifosfonater bør ha en bentetthetsmåling før behandlingen starter, for deretter å bli undersøkt jevnlig for å se om bentettheten øker.
• Kvinner som ønsker å bli gravid eller blir gravide, bør ikke fortsette å ta bifosfonater. Kvinner som er med i studier på bifosfonater bør ta en graviditetstest før hver injeksjon dersom de mottar intravenøs behandling. Dersom det oppdages uventet graviditet, bør behandlingen avsluttes.

Foreldre til barn med OI bør diskutere med en spesialist om hvilke fordeler og ulemper behandlingen kan ha, basert på kliniske og radiografiske data, alder og evne til bevegelse. Behandlingsplanen bør inkludere den laveste effektive dose og et sluttpunkt for behandlingen, basert på tid og/eller oppnådd mål av bentetthet eller generell klinisk respons.

Voksne med OI bør drøfte med en spesialist på bensykdommer om de kan dra fordel av bifosfonater som ledd i en behandlingslan for å redusere effekten av osteoporose når de eldes.

Uttalelse:

Oversettelsen her er utført av OIFE Ved usikkerhet om innholdet, konferer med den originale engelske teksten og/eller medisinsk sakkyndig. Oppdatert utgave er tilgjengelig på OIF`s hjemmeside: http://www.oif.org/site/DocServer?docID=803 Du bør også undersøke denne siden for nyere utgave da det planlegges å oppdatere dokumentet jevnlig. OIFE har ikke mulighet for å legge ut oppdaterte oversettelser.

page last updated 9 March 2005